斑马鱼疾病模型

斑马鱼（Daniorerio）属于辐鳍亚纲鲤科短担尼鱼属的一种硬骨鱼，原产于南亚，是一种常见的热带观赏鱼，因其体侧具有斑马一样暗蓝与银色相间的条纹而得名。

斑马鱼个体小，易于饲养，成体长4-5cm，可在有限空间里养殖相当大的群体，可满足样本需求量大的研究。胚胎体外受精，体外发育，胚体透明，易于观察。受精卵直径约1mm，易于进行显微注射和细胞移植等操作。斑马鱼在基因水平上87%与人类同源，早期发育与人类极为相似，已成为研究相关疾病基因的最佳模式生物。目前，斑马鱼模式生物的使用正逐渐拓展和深入生命体的多种系统（例如，神经系统、心血管系统、免疫系统等）的发育、功能和疾病的研究中，并已用于小分子化合物的规模新药筛选。

1神经系统模型

帕金森氏病与多巴胺能通路的破坏有关。神经毒物MPTP对人类中脑多巴胺能神经细胞的损伤现象与帕金森氏病类似。研究者将多巴胺转运蛋白抑制物与MPTP共同作用于斑马鱼幼鱼，发现这些药物具有保护多巴胺能神经细胞的作用。在一些常见的感觉神经系统疾病（视觉、嗅觉和平衡感觉中），斑马鱼因具有独特的行为学检测手段而得到了广泛应用。

2心血管系统模型

斑马鱼胚胎期和幼鱼期为透明体，这为心血管发育的研究提供了良好模型。斑马鱼突变品系可作为研究心脏节律、心脏管形成、瓣膜发生和心脏环化的模型。例如，突变品系gridlock(gdl)可用于研究人类主动脉缩狭疾病。胚胎注射血管内皮因子（VEGF）的斑马鱼在发育过程中可以观察到明显的新生血管，而肿瘤的发生与转移又与血管新生有密切关系，这启发人们通过阻断VEGF抑制血管增生而治疗肿瘤。3肿瘤模型

斑马鱼可以自发产生肿瘤，并且许多肿瘤与人类肿瘤非常相似，因此斑马鱼作为最有前途且最廉价的模式生物而被广泛应用。肿瘤模型的构建主要是通过移植术、化学诱变和基因突变获得。移植术即直接将肿瘤细胞注射到不同发育阶段的斑马鱼的特定部位，或者将含有GFP表达基因的肿瘤细胞显微注射到斑马鱼胚胎或幼鱼中。化学诱变可以快速获得斑马鱼肿瘤模型，比如肝癌、血管瘤、细胞间质瘤等，但存在肿瘤定位困难，引起非特异性表型的问题。基因突变则是将含有GFP报告基因的肿瘤基因通过质粒转导到斑马鱼体中，可用以进一步坚定肿瘤发生的分子机制。

4免疫疾病模型和感染疾病模型

斑马鱼具有较完整的特异性免疫系统，体内的T淋巴细胞和B淋巴细胞具有免疫活性，非特异性免疫系统也呈现出与人类的相似性，同时保留了TLR信号通路。成鱼体内注射细菌和胚胎浸没感染法可使斑马鱼感染细菌，有效建立相应的细菌发病机理研究模型。海分枝杆菌感染的斑马鱼体内的肺结核肉芽肿和人类一样出现干酪样坏死，该模型可能在肺结核研究中发挥重要作用。

5生态毒理学中的应用

斑马鱼模型可用于急性毒性实验、慢性毒性实验以及蓄积毒性实验。斑马鱼急性毒性实验用于检测各种农药、有机试剂和污染物等的急性毒性。斑马鱼胚胎较成鱼敏感，可于显微镜下观察胚胎发育的生态毒理学终点。慢性毒性实验测定低浓度污染物在斑马鱼生活周期内的毒性作用，来确定化学物质最大容许浓度及其影响程度。通过慢性毒性实验可观察同种鱼在不同发育阶段对化学物质的毒性差异。蓄积实验则检测外来化学物质在体内蓄积或富集性大小的实验。

斑马鱼作为人类疾病研究模型在人类健康、医学和环境保护等领域发挥重要作用。斑马鱼转基因技术可在分子水平上进一步探讨生物发育和疾病发生的机理，对脊椎动物生命科学研究具有重要意义。

供稿：蔡隽

图文编辑：胡志洁

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