中药对斑马鱼血管新生干预作用的研究进展

血管新生是新血管从已有的血管结构中迁移、长出的过程，在机体的多种生理、病理过程中发挥着举足轻重的作用[1]。随着中药干预血管新生研究在临床治疗、新药研发、药理作用阐释、分子机制剖析等领域的不断开展，实验模型的选择显得至关重要。斑马鱼是一种重要的模式生物，因其体表透明利于观察、发育迅速便于培养等独特优势，已成为理想的血管生成模型[2]。本文以斑马鱼模型实验为基础，以中药单体、提取物、复方及中成药等为研究对象，对中药干预斑马鱼血管新生的研究进展进行综述，以期为斑马鱼实验模型的进一步开发应用以及中医药干预血管新生的深入研究提供参考。

1斑马鱼模型的建立与优势

20世纪70年代以来，已有多种动物模型用于模拟体内血管生成过程。其中鼠模型是最常使用的动物模型，其优点是作为哺乳动物，遗传学与人类高度相似，但在解剖后的可视化观察和量化评估中限制了结果的获取，需耗费大量的精力和费用。而斑马鱼模型的问世，克服了许多其他模式生物在研究中的局限和弊端，其主要优势：（1）身体透明。斑马鱼幼体受精5d后即光学透明，肉眼可直接观察内部组织结构，便于记录血管的动态发育过程。（2）基因同源。大多数人类基因与鱼类具有直向同源性，可通过观察药物对斑马鱼的靶向作用进而预测其对人体的影响[3]。（3）发育快速。斑马鱼幼体在受精后24h即可建立简单有效的血液循环，具备成鱼的所有生理功能，可明显缩短实验周期。（4）体型微小。受精后3d的斑马鱼幼体体长仅2～3mm，可排列至微孔板内，便于高通量筛选。（5）饲养便捷。斑马鱼繁殖力旺盛、生存用水量少，可大大降低饲养精力和经费投入。以上诸多优点，使斑马鱼模型成为了血管生成研究的理想动物模型，广泛用于药物筛选、疗效观察及机制探究。

2血管新生在疾病进程中的作用

血管新生过程参与多种疾病的发展、治疗及预后，并在其中起到重要作用。例如，我国发病率和死亡率排名前2位的疾病心血管疾病和恶性肿瘤均与血管新生有关[4]。心肌缺血区的新生血管相当于“自我搭桥”，可建立有效的侧支循环，因此促血管新生可能成为缺血性心脏病的一种治疗策略[5]；恶性肿瘤的生长和转移有赖于血管新生，新生的血管同时也为肿瘤的血行转移提供了通道[6]，抗血管新生已成为肿瘤治疗的新靶标[7]。换言之，缺血区组织的新血管生成不足会加重缺血坏死，而生成过度或重塑异常又会促进癌症的发展，新生血管对组织的作用，可谓“过犹不及”。究其实质，血管新生是促血管的形成因子和抑制因子协调作用的复杂过程，疾病的发生发展往往是由于二者平衡关系被破坏[8]。而中药的突出优势，便是“以草木之偏性，调脏腑之阴阳”，纠正异常的亢进、抑制水平，最终达到阴平阳秘的平衡状态。已有研究表明其作用机制主要为对内皮祖细胞（EPCs）分化、内皮细胞增殖和迁移、血管新生相关生物因子及传导通路水平、基质金属蛋白酶合成及活化等多方面的调节[9-10]。

3中药对斑马鱼血管新生的促进作用

3.1中药单体及有效部位对斑马鱼血管新生的促进作用

中药单体是从中药复杂的成分中分离、提纯出的单一化学成分，化学结构清晰，作用效果明确。多酚类化合物白藜芦醇广泛存在于藜芦、虎杖、决明子等植物中，具有很强的促血管生成活性[11]。有研究探讨了白藜芦醇对转基因品系斑马鱼（Fli1-GFP）模型血管和组织再生的干预作用，发现白藜芦醇可促进斑马鱼成鱼剪尾后的尾鳍再生，并发现其作用机制可能与上调血管内皮生长因子（VEGF）及其受体的基因表达水平有关[12]。三七总皂苷是三七Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen的主要有效成分，在内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VRI）诱导健康转基因斑马鱼血管损伤模型中，以不同浓度的三七（根）和三七花总皂苷分别干预后发现二者均可呈浓度依赖性地促进斑马鱼肠下静脉血管（SIVs）和节间血管（ISVs）的生长，在验证三七（根）总皂苷药理活性的同时，还发现应用较少的三七花总皂苷有更明显的促血管新生和保护血管作用[13]。在斑马鱼模型中同样验证了淫羊藿EpimediumbrevicornuMaxim.中的淫羊藿苷[14]、土茯苓SmilaxglabraRoxb.中的落新妇苷[15]等亦有恢复受损血管生成的作用。

中药有效部位是采用现代科学技术，对传统中药材进行提取加工而得到的一类产品，其常有明确的物质基础、特定的药理活性和严格的质量标准，逐渐受到研究者

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